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ANEXT安龄生物 | 外泌体对心血管疾病的作用

心血管疾病（CVD），如心力衰竭和冠状动脉疾病，是美国发病率和死亡率的主要原因，每年共造成约655,000例可归因死亡，并且与巨大的健康和财政支出有关。传统的CVD疗法主要包括移植和治疗；然而，接受移植可能是一个非常漫长的过程，并且治疗方法的临床疗效有限。因此，重点已转移到新疗法的开发和验证上，启动了许多基于细胞的治疗干预措施来治疗心血管疾病。尽管基于细胞的治疗方法很有前途，但它们面临着诸如植入率低、移植细胞存活率低、肿瘤发生潜力和免疫排斥等挑战。有趣的是，最近的实验数据表明，通过基于细胞的疗法的自分泌和/或旁分泌作用可以实现心肌保护功能，可以通过外泌体。外泌体在调节血管生成、心肌细胞肥大、心脏纤维化、血压控制和抗凋亡作用（存活）等生理和病理心血管过程中起主要作用已得到广泛认可。此外，在心脏中，包括心肌细胞、心脏成纤维细胞、内皮细胞、血管细胞、心脏祖细胞和干细胞在内的细胞释放外泌体。此外，外泌体缺乏基于细胞的治疗的一些问题，因为它们的免疫原性低，栓塞风险最小，生物相容性，并且可以通过多种方式递送到心脏，包括工程外泌体、内源性外泌体、靶向外泌体或贴剂中包含的外泌体。心脏在心肌梗塞（MI）等心脏应激源之后经历了广泛的心脏重塑，以恢复收缩功能。大量研究表明，在心脏应激源之后，内源性外泌体可以改善心脏功能。这表明外泌体在治疗心血管疾病方面具有有效的治疗效用。

用于心脏修复治疗的干细胞衍生外泌体。（A）从不同类型的间充质干细胞中分离的外泌体携带蛋白质，核酸（DNA、miRNA、mRNA和其他RNA）和代谢物并传递到受损的心脏组织，从而促进心脏保护作用。（B）基于外泌体的心脏修复疗法中组织工程方法的示意图。MSCs或外泌体可以用tRNA、miRNA或mRNA进行基因修饰，以使用基因传递方法或CRISPR/Cas9表达所需的基因。MSC衍生的外泌体可以作为治疗载体来递送生物分子或药物分子，并进一步浸入支架中并以贴剂，可注射支架或3D组织结构的形式递送，以增加外泌体的功能。同样，外泌体可以与靶向肽化学偶联，以进一步增强静脉内递送时的功效和保留。

基于外泌体的无细胞治疗心血管疾病的治疗潜力适用于多种疾病，包括心肌梗死、动脉粥样硬化和扩张型心肌病。外泌体的心脏保护作用可以通过缺氧预处理、基因编程或药物干预等预处理来增强。在心肌梗死中，越来越多的证据表明，外泌体的给药可以增强心脏修复。例如，一项研究表明，MSC-Exos通过下调CD68的表达来改善心脏功能。从miR-146a修饰的脂肪来源干细胞（ADSCExos）获得的外泌体已被证明可以通过抑制促炎细胞因子（IL-6，IL-1β和TNF-α）的释放来抑制局部炎症反应，从而减轻急性MI诱导的心肌损伤。同一份报告进一步表明，ADSCExos通过早期生长反应因子1下调阻止心肌细胞凋亡，从而改善心脏功能。来自阿托伐他汀（ATV）预处理的MSC（MSCATV-Exos）的外泌体通过降低IL-6和TNF-α水平，促进血管生成和预防MI后细胞凋亡来改善心功能障碍并减少梗死面积。 MSCATV-Exos富含lncRNA H19，可调节miR-675表达和促血管生成因子的激活，ADSC来源的含miR-93-5p的外泌体也有利于治疗MI，可防止自噬、细胞凋亡和炎症。另外，在MI小鼠模型中，缺氧来源的外泌体miR125b-5p通过抑制促凋亡基因p53和BAK1的表达来发挥心脏保护功能并增强心脏修复，从而抑制心肌细胞凋亡。

外泌体在动脉粥样硬化治疗中的治疗前景也得到了研究。MSC-Exos通过上调miR-let1诱导M2→M7巨噬细胞极化，在阻碍动脉粥样硬化进展方面发挥保护作用，这种效应也显示在缺血再灌注（I/R）损伤的不同动物模型中。心肌I/R损伤后，外泌体通过限制心肌成纤维细胞增殖、创造抗炎微环境以及主要通过miRNA穿梭（miR-182、miR-146a、miR-181b和miR-126）来改善心脏功能，从而帮助心脏修复和收缩心肌梗死大小。此外，MSC-Exos对扩张型心肌病有效，因为外泌体通过阻碍炎性细胞因子表达和增强抗炎M2巨噬细胞比M1巨噬细胞产生来减少心室扩张。一项研究显示，在慢性心力衰竭中，外泌体miR-146水平显著升高，可抑制炎症反应。

虽然外泌体因其治疗潜力而受到大量研究，但它们也能够在心脏病中传播有害病理学。在MI中，活化巨噬细胞分泌的富含miR-155的外泌体对成纤维细胞分化产生负调节并促进炎症，从而加剧心脏破裂。在动脉粥样硬化中，树突状细胞来源的外泌体通过触发炎症反应诱导动脉粥样硬化的进展。综上所述，尽管这些关于心血管疾病的初步研究取得了有希望的结果，但在外泌体治疗能够完全达到有用的临床结果之前，仍有许多问题需要回答。